Após abandonar a vila e seus companheiros, Sasuke reaparece muito mudado em Naruto Shipuuden. Naruto e Sakura finalmente conseguem reencontrar seu antigo amigo, apenas para serem quase mortos no ato por ele.

Sasuke consegue até mesmo adentrar o domínio de Kurama no interior de Naruto, prevenindo que ele use o poder dela para se defender. Foi ali que os fãs da série viram que o Uchiha não estava para brincadeiras e que, se tivesse a chance, mataria a todos sem pestanejar para cumprir sua ambição.

Foi na série clássica de Naruto que o protagonista e Sasuke tiveram sua primeira grande luta, que ocorreu no Vale do Fim, um local extremamente importante. Lá, eles usaram toda sua força um contra o outro, em um choque de técnicas poderosíssimas como nunca visto até então.

Mesmo usando o poder de Kurama, o Rasengan de Naruto acaba perdendo para o Chidori de Sasuke, que vai embora como o vencedor do duelo e deixa o ninja loiro em um estado de profunda tristeza.

Foi na luta contra Itachi que Sasuke manifestou uma de suas técnicas elétricas mais poderosas: o Kirin, que que atrai um raio vindo diretamente das nuvens e o projeta contra seus inimigos.

O Kirin atinge o solo em um milésimo de segundo e é virtualmente impossível de se defender, como Itachi sentiu na própria pele, precisando apelar para seu Susanoo para sobreviver.

Falando em Itachi, não poderíamos deixar de mencionar o duelo decisivo entre ele e Sasuke, o resultado explosivo de uma vida inteira alimentado pelo ressentimento e a vingança. É um combate extremamente selvagem, no qual ambos lançaram mão de suas técnicas mais poderosas para sobreviverem.

Mas mesmo após toda a violência, a luta termina com um sabor agridoce para Sasuke, que vê novamente o irmão doce e cheio de amor que tanto admirava quando criança, momentos antes de ele morrer. Sasuke ganhou o dia, mas não se sentiu bem com isso.

O destino colocou Itachi e Sasuke novamente durante o arco da quarta grande guerra ninja. Itachi, de volta ao mundo dos vivos graças à técnica Edo Tensei, ajuda seu irmão na batalha contra Kabuto, que estava mais poderoso do que nunca.

Assim, ambos lutam lado a lado pela primeira vez, em um momento cheio de emoção tanto para os personagens quanto para os fãs. No fim, Itachi se despede novamente de Sasuke, mas desta vez seus corações estão finalmente livres do peso do ressentimento.

Não dá para dizer que Sasuke não é ousado: sem nenhuma cerimônia, ele e seus companheiros Karin, Juugo e Suigetsu invadiram a reunião extraordinária dos 5 kages, os shinobis mais poderosos do mundo, e entraram em conflito direto com eles.

Esse confronto não terminou nada bem para Sasuke, que saiu de lá exaurido e extremamente ferido. Mas ele também fez estrago, com o Raigake perdendo um de seus braços e um Gaara de coração partido por não ter conseguido fazê-lo desistir de sua vingança.

Outra luta memorável de Sasuke em Naruto Shippuden é contra Danzō, um shinobi extremista da folha e o verdadeiro responsável pelo massacre de seu clã, já que ordenou que Itachi matasse os Uchiha para prevenir o golpe de estado.

Mesmo com seus múltiplos sharingan, Danzō não foi páreo para as técnicas e o ódio de Sasuke, que em seu ódio, quase matou Karin junto.

Ao longo da série, Sasuke consegue dominar técnicas cada vez mais avançadas, tudo enquanto desbloqueia novos níveis de poder para seu sharingan. O ápice de sua técnica ocular é o Rinnegan, que o deixa extraordinariamente mais perigoso.

Em um dado momento do arco da quarta grande guerra ninja, Sasuke consegue colocar todas as 9 bijuus sob seu controle com apenas um simples olhar. Pouquíssimos shinobi até hoje puderam realizar este feito, e Sasuke é um deles.

O "chefão final" de Naruto Shippuden é ninguém menos que Kaguya Otsutsuki, a "progenitora do chakra" e mãe de Hagoromo e Hamura. A última esperança para derrotá-la são os membros do Time 7, finalmente lutando lado a lado depois de muitos anos.

Embora Sakura, Kakashi e até Obito façam sua pequena parte, no final a tarefa de derrotá-la recai sobre Naruto e Sasuke, que com inteligência, estratégia e poder, conseguem vencer no final.

Kaguya pode ter sido derrotada, mas não acabou por aí: Sasuke ainda desejava trilhar um caminho de solidão, tristeza e trevas, se tornando o monstro que uniria o mundo contra um inimigo em comum. Naruto obviamente foi contra, o que levou os dois a seu maior duelo.

Depois de uma luta destruidora, na qual ambos usaram suas técnicas mais poderosas, os dois declaram um empate e Sasuke finalmente desiste de seu plano, iniciando seu processo de redenção e voltando para o vilarejo e para os braços de Sakura, com quem teve uma filha. Mas esta é uma outra história...