Embora Robert Reynolds seja um grande aliado dos Vingadores, estando do lado dos heróis mais de uma vez nos quadrinhos, sua segunda personalidade, o maligno Vácuo, já foi um dos piores inimigos que os Heróis Mais Poderosos da Terra tiveram de enfrentar.

Dotado de um poder colossal e nenhum dos escrúpulos de Bob, o Vácuo é um ser imensamente destrutivo, capaz de tudo para liberar sua fúria contida e provocar a maior quantidade de mortes possíveis. A criatura é tão poderosa que, durante O Cerco, colocou o Thor em um dilema moral, fazendo com que o Deus do Trovão precisasse matá-lo para impedir uma catástrofe ainda maior.

Por mais que não possua grandes poderes, o Barão Zemo é um dos inimigos mais insidiosos do Capitão América. Reunindo um grupo de vilões, ele criou uma nova formação dos Mestres do Terror - e dessa vez, a formação definitiva, para dar um fim aos Vingadores e tudo que eles representavam.

Trazendo diversos vilões, o grupo trouxe verdadeiras complicações para os Vingadores, como na série Sob Ataque, onde os vilões juntos quase conseguem destruir a equipe de dentro para fora.

Wanda Maximoff é uma personagem que parte de dois extremos distintos: na maior parte de sua história, ela foi uma grande aliada dos Vingadores, e seus poderes a tornaram uma das heroínas mais poderosas de todos os tempo. Contudo, depois da "morte" de seus filhos, ela perdeu o controle emocional, e conseguiu destroçar os Heróis Mais Poderosos da Terra de uma forma absoluta.

Ainda que seu ataque não fosse premeditado e não estivesse bem sobre o seu comando, a Feiticeira Escarlate se tornou uma das oponentes mais perigosas dos Vingadores justamente porque os heróis não sabiam o que estava acontecendo até ser tarde demais e três heróis serem mortos pela insanidade de Wanda.

Michael Korvac é possivelmente o inimigo mais poderoso que os Vingadores já tiveram de enfrentar. Apesar de ter começado sua vida sendo um reles civil comum, depois de passar por experimentos nas mãos dos Badoon, e receber o Poder Cósmico, Korvac retornou à Terra, disposto a torná-la um lugar melhor.

Porém, por ser alguém extremamente perigoso, os Vingadores e os Guardiões da Galáxia originais foram atrás de Korvac para impedi-lo, resultando em inúmeras mortes para ambos os grupos. Na realidade, os Vingadores jamais chegaram a derrotá-lo, uma vez que sua "morte" foi resultado de um único momento de lucidez em meio ao caos.

Os anos 90 não são conhecidos por terem deixado um bom legado ao Universo Marvel, e por mais que o Massacre tenha figurado entre as piores criações da década, é indiscutível a forma como o vilão - derivado das mentes corrompidas do Professor Xavier e Magneto - conseguiu tocar o terror em todo o planeta Terra.

No centro do conflito, encontravam-se os Vingadores, os X-Men e o Quarteto Fantástico. Os três grupos tiveram de se unir a todo custo para derrotar a aberração, e apesar de terem dado conta de grande parte do conflito, os Heróis Mais Poderosos da Terra jamais o venceriam sozinhos.

Como também aconteceu na versão cinematográfica do Universo Marvel, o Deus da Trapaça foi o responsável por unir os Vingadores nos quadrinhos. Através de suas maquinações, Loki sempre tentou enfrentar os Vingadores de forma indireta, colocando heróis contra heróis.

O irmão de Thor já chegou perto de destruir os Vingadores várias vezes, mas sua moralidade ambígua já o fez também se arrepender de seus atos e ajudar os heróis - algo que acontece de forma bem clara em O Cerco.

Por mais que o Doutor Destino tenha surgido nas páginas das revistas do Quarteto Fantástico, e seja o maior vilão da equipe, isso não o impediu de cruzar barreiras e se tornar um formidável inimigo dos Vingadores. Para isso, bata dar uma olhada no que o vilão fez nas mais recentes Guerras Secretas.

Como Rabum Alal, Victor Von Doom arquitetou um plano bem complexo e conseguiu colocá-lo em ação, se tornando um ditador global e ficando à frente dos Vingadores, derrotados pela colisão de universos. Agora, ele está migrando suas prioridades, se tornando cada vez mais um oponente dos Heróis Mais Poderosos da Terra.

No Universo Cinematográfico da Marvel, Thanos está sendo construído como o maior vilão dos Vingadores, e há uma razão verdadeira para isso. O Titã Louco é um dos poucos inimigos que já conseguiu derrotar os Vingadores sem nenhum esforço, e é uma ameaça a toda a vida no universo.

Sem a Manopla do Infinito, o vilão é formidável, tendo poderes e habilidades estratégicas divinas. Já com a Manopla, ele se torna basicamente um deus, onipotente, onisciente e onipresente, e é um inimigo que não se deve ser subestimado. Não fosse seu próprio consciente o auto-sabotando, Thanos já teria conseguido atingir todos os seus objetivos há anos.

Entender Ultron como um inimigo dos Vingadores é entender que o vilão tecnológico foi basicamente criado pela equipe. "Filho" de Hank Pym, o androide assassino foi moldado pelos Vingadores ao longo de extensas batalhas, se tornando cada vez mais perigoso e capaz de tudo para atingir sua meta: a extinção da humanidade.

Tanto em A Vingança de Ultron quanto em Ira de Ultron, podemos notar o quanto o vilão tem um ódio letal pelos Heróis Mais Poderosos da Terra, e como isso o torna uma máquina incontrolável capaz de destruir meio mundo - A Era de Ultron - apenas para por a mão em seus inimigos...

Por mais que se fale muito em Ultron, Thanos, Loki e outros, o maior inimigo dos Vingadores é o vilão viajante do tempo conhecido como Kang, o Conquistador. Dominando civilizações através dos tempos, o cientista já enfrentou os Vingadores diversas vezes, e só não os derrotou pois sabe que depende deles para que o futuro se mantenha e ele possa nascer.

Mais de uma vez, ele e suas outras personalidades - Rama-Tut e Immortus, por exemplo - já se colocaram contra os heróis para conseguir o que desejava, tendo resultados em sua maioria positivos. Além disso, ele sabe observar as necessidades do universo, muitas vezes se aliando com os heróis para impedir catástrofes iminentes... o que o torna ainda mais imprevisível.