A grande protagonista da história, Lilo, é interpretada pela pequena Maia Kealoha. A adaptação em live-action de Lilo e Stitch é o primeiro grande projeto na carreira da atriz.

Chris Sanders, o mesmo ator que emprestou sua voz para o Stich na animação, volta a ser a voz original do carismático alienígena.

Ele é conhecido por já ter trabalhado em projetos coo Tarzan, Os Croods, Os Pinguins de Madagascar, O Robô Selvagem e todos os filmes da franquia Lilo e Stitch.

Irmã mais velha responsável pela criação de Lilo, Nani é uma das personagens mais queridas na animação da Disney. No filme live-action, a personagem é interpretada por Sydney Agudong, conhecida por ter participado de séries como NCIS, On My Block, At Her Feet e Infamously in Love.

David, o namorado de Nani, seria interpretado por Kahiau Machado no filme live-action. No entanto, o ator foi demitido por conta de comentários racistas nas redes sociais. Quem o substituiu foi Kaipo Dudoit, conhecido por Magnum P.I., My Partner e Rescue: HI-Surf.

Introduzido como um antagonista de bom coração, Pleakley conquistou uma legião de fãs com sua drag divertida e paixão pelo planeta terra. O agente alienígena da Federação Galáctica é interpretado por Billy Magnussen, ator conhecido por A Noite do Jogo, Caminhos da Flores e 007: Sem Tempo para Morrer.

O parceiro de Pleakley, Dr. Jumba Jookiba é o cientista que criou a criatura conhecida como Stitch. No filme live-action, o personagem é interpretado por Zach Galifianakis, conhecido por projetos como Na Natureza Selvagem, Jogo de Amor em Las Vegas, Se Beber não Case! e Birdman.

A Grande Conselheira, comandante da Federação Galáctica, é a responsável por mandar Jumba e Pleakley na missão de recuperar o experimento 626, a criatura aterrorizante conhecida como Stitch. No live-action, ela recebe a voz de Hannah Waddingham, conhecida por Ted Lasso, Game of Thrones, O Dublê, As Trapaceiras, Missão Impossível: O Acerto Final, Abracadabra 2 e Sex Education.

Cobra Bubbles, o ex-agente da CIA que trabalha para como um assistente social na animação de Lilo e Stitch, é interpretado por Courtney B. Vance. O ator é conhecido por Grotesquerie, Genius, Lovecraft Country, A Múmia, Revenge, O Exterminador do Futuro: Gênesis e muito mais.

Tia Carrere, que foi a voz original da Nani no filme animado, interpreta uma nova personagem no live-action. Senhorita Kekoa é uma assistente social bastante paciente que, infelizmente, acredita que Nani não está dando conta de cuidar de Lilo da forma que ela merece. Tia é conhecida por projetos como AJ and the Queen, Caçadora de Relíquias, True Lies, Justiça Implacável, CSI e muito mais.

No filme live-action conhecemos a personagem original Tūtū, a vizinha de Lilo e Nani que é, também, a avó de David. Ao longo do filme ela desempenha um papel importante para o desenrolar da história.

Na obra ela é interpretada por Amy Hill, conhecida por Magnum PI, Dois Homens e Meio, Desperate Housewives, Mom, Seinfeld e muito mais. Hill também foi a voz original de Lynne Hasagawa, a senhorinha apaixonada por gatos que aparece nos filmes animados da franquia Lilo e Stitch.