Nathaniel Essex era um cidadão londrino que nasceu por volta de 1800. Ele era amigo próximo de Charles Darwin, e ganhou uma bolsa integral na Universidade de Oxford devido aos seus estudos avançados sobre genética.

Ele achava que seus contemporâneos eram muito atrasados e presos devido à moralidade de seus trabalhos, e quando seu filho morreu, aos quatro anos, devido a doenças infecciosas, ele mergulhou profundamente em seus estudos, disposto a encontrar o ser humano perfeito.

Como previamente mencionado, Darwin e Essex eram amigos próximos. Essex era fascinado pela teoria da evolução de Darwin, mas achava que ele ainda estava muito atrasado, e queria ir além, provocando saltos evolutivos por si próprio.

A ruptura dessa amizade aconteceu logo após a morte de Adam, filho de Nathaniel. Darwin, percebendo a loucura instaurada pelo trauma, sugeriu que ele fosse procurar um psiquiatra. Nathaniel ficou indignado e disse que, se fosse necessário se tornar um monstro pelo progresso científico, então era o que ele faria.

O ponto de virada na vida de Nathaniel Essex foi quando ele conheceu um mutante viajante do tempo conhecido como En Sabah Nur, que trouxera consigo dois mutantes do futuro - Fênix e Ciclope. Encantado com o poder do vilão, e chamando-o do primeiro mutante do mundo, ele se tornou o mais leal servo do Apocalipse.

Porém, até mesmo Nathaniel tinha preocupações referentes às ideias de domínio do Apocalipse. Secretamente, ele arquitetou diversos planos contra seu "mestre" ao longo dos séculos, chegando inclusive a derrotá-lo.

Nathaniel Essex não é mutante. O gene X não percorria em suas veias, mas seu fascínio pela evolução e a lealdade a Apocalipse o deram o suficiente para que ele pudesse ser transformado. O vilão o convidou para sua nave, onde ele seria alterado em níveis genéticos.

Essex aceitou, e emergiu da nave como Senhor Sinistro, agora se tornando capaz de provocar em si mesmo melhorias genéticas através do DNA recolhido de mutantes. Aos poucos, ele foi buscando amostras de sangue de várias pessoas no planeta, tanto humanos quanto mutantes, todas para que ele pudesse evoluir e se tornar algo próximo ao perfeito.

Sinistro foi responsável por mexer a história de diversos personagens do Universo Marvel ao longo dos anos. Por exemplo, ele criou um paradoxo temporal ao receber um Gambit viajante do tempo e acrescentar um pedaço de tecido nervoso em seu cérebro antes mesmo que ele pudesse ter esse pedaço removido.

Além disso, o vilão chegou a trabalhar junto do pai de Charles Xavier em um experimento nuclear, e foi um dos doutores responsáveis pelo programa Arma X, que deu origem às garras de adamantium do Wolverine.

Contudo, o grande "projeto científico" da vida de Sinistro se deu na família Summers. Isso aconteceu porque, quando recebeu a visita do Scott e da Jean no passado, ele percebeu que Ciclope já o conhecia, de alguma forma - do futuro -, e com base nisso, decidiu estudar toda a linhagem dos Summers.

Isso o levou a descobrir os Doze - os heróis nascidos graças a Scott que salvariam o universo mutante. E através desses estudos, ele também chegou à sua epifania, concluindo qual seria o mutante perfeito.

Em determinado ponto da história, Sinistro conheceu o estudioso Herbert Edgar Wyndham, que também tinha interesse em evolução e genética avançada. Ele acabou influenciando grande parte dos estudos de Wyndham, chegando a lhe dar um manual para destrinchar o código do DNA humano.

Admirado e cada vez mais imerso no trabalho, Wyndham se tornou o Alto Evolucionário, outro vilão conhecido por buscar uma espécie de ser humano perfeito.

Seus estudos sobre a família Summers provaram que a linhagem poderia trazer, no futuro, o mutante perfeito, ao lado de Jean Grey. Ciente disso, ele criou uma clone da heroína, chamada Madelyne Pryor, e deixou-a guardada até que Jean se sacrificou. Assim, ele empurrou Madelyne para Ciclope, que se apaixonou profundamente por ela.

Juntos, eles tiveram um filho, que era Cable. Cable representava o ideal de perfeição de Sinistro, e quase foi sacrificado por Madelyne na saga Inferno. Após contrair o vírus tecnorgânico, ele foi enviado ao futuro por Ciclope, para que pudesse encontrar alguma cura.

Mais recentemente, Sinistro conseguiu, através da cabeça do Celestial Sonhador, transformar São Francisco em uma base para seus planos perversos. Lá, ele não apenas se instalou, como também transformou todos os habitantes locais em receptáculos para uma consciência coletiva.

Dessa forma, mesmo depois de "morto", ele pode transferir sua consciência para outros receptáculos que também tenham essa característica estabelecida por ele.

Sinistro deu as caras em duas animações dos X-Men: a série clássica dos anos 90 e Wolverine e os X-Men. Segundo os produtores de X-Men: Evolution, ele teria sido o vilão principal de uma quinta temporada da série.

Nos jogos, ele aparece em X2: Wolverine's Revenge, X-Men Legends II: Rise of Apocalypse, Marvel Heroes, Deadpool e Marvel Avengers Alliance. Já nos cinemas, ele é mencionado na cena pós-créditos de X-Men: Apocalipse, e deve ter um papel grande no futuro da franquia.