Diferente da maioria dos mutantes, os poderes de James Madrox se manifestaram logo após seu nascimento. Assim que o médico o retirou do útero de sua mãe e lhe deu um tapinha, ele criou sua primeira duplicata, que deixou seus pais estarrecidos e fez com que eles se mudassem para uma cidadezinha no interior do Kansas para não chamar atenção, por sugestão de ninguém menos que Charles Xavier.

Logo, a família foi encontrada por Damien Tryp, um homem sinistro que se ofereceu para cuidar de Madrox. Tryp revelou que o garoto não era exatamente mutante e sim pertencente a uma espécie anterior aos mutantes, que manifestava suas habilidades logo após o nascimento. Os pais de Madrox recusaram a oferta de Tryp e, poucos anos depois, morreram "misteriosamente".

Enquanto ainda era bem jovem, Madrox recebeu de Tryp um traje especial, que ajudava-o a controlar suas habilidades de duplicação. Contudo, enquanto crescia sozinho após a perda de seus pais, o traje começou a dar problemas e Madrox, assustado, teve de viajar para Nova York, destinado a pedir ajuda de Reed Richards para consertá-lo.

Porém, por uma série de acontecimentos e mal-entendidos, Madrox acabou confrontando o Quarteto Fantástico, de forma a ser visto originalmente como um vilão. Contudo, essa perspectiva logo mudou com o surgimento de Charles Xavier no caso.

Xavier acalmou Madrox e o Quarteto, e ajudou-o a consertar seu traje. Logo após a resolução do conflito, os dois foram para a Mansão dos X-Men, onde passou um tempo aprendendo a usar seus poderes. Após seu treinamento básico, o Professor convidou Jamie a fazer parte da equipe mutante.

Contudo, Madrox recusou. Em vez disso, ele preferiu seguir Moira MacTaggart e partir para a Ilha Muir, onde ajudou a doutora e Banshee, servindo como um guarda do local e enfrentando vilões como Eric Escarlate e Proteus.

Depois de um problema envolvendo uma duplicata sua, que estava tentando tomar o controle de seu corpo, Madrox foi convidado para integrar a segunda formação do X-Factor, que era basicamente uma equipe de mutantes financiada pelo governo norte-americano para realizar missões de âmbito federal.

Lá, ele atuou ao lado de colegas como Destrutor (que era líder da equipe), Polaris, Mercúrio e Lupina, e realizou diversas missões. Numa delas, uma de suas duplicatas contraiu o Vírus Legado e morreu, fazendo com que o choque apagasse as memórias de Madrox, que acabou se separando da equipe e servindo como um emissário de Xavier em Genosha.

Após um tempo fora dos EUA, Madrox retornou e fundou sua própria agência de investigações particulares, que ele batizou como X-Factor Investigações. Nessa época, ele era uma figura bastante contrária ao Ciclope e chegou a ser publicamente contra a Lei do Registro. Ainda assim, ele deu um jeito de manter sua equipe ativa na luta para ajudar mutantes a resolverem problemas pessoais.

Na equipe, uma de suas duplicatas engravidou Theresa Cassidy, a Banshee, porém, o filho foi reabsorvido por ele assim que nasceu, o que fez com que Theresa passasse um bom tempo odiando-o. Na mesma época, ele conheceu Layla Miller, e juntos, os dois viajaram ao futuro, onde ficaram presos em um campo de concentração mutante. Nessa época, Madrox ganhou uma tatuagem em formato de "M" em cima de seu olho, para que fosse identificado como mutante. Quando retornaram ao presente, os dois formaram um casal.

Ao longo de sua história, James teve diversas duplicatas que se sentiram propensas a se tornarem independente do herói, criando vidas próprias. Algumas dessas duplicatas eram malignas, enquanto outras só queriam poder ter vida independente.

A mais importante dessas duplicatas foi John Maddox, que fugiu de Madrox e se tornou reverendo em uma pequena cidade, casando-se e tendo um filho. Ele sempre ajudava o X-Factor em momentos de necessidade e foi uma figura decisiva para que Lupina tivesse um final feliz.

Enquanto o X-Factor Investigações enfrentava um demônio, Madrox chegou a ser assassinado. Porém, em vez de simplesmente morrer, ele acordou em outra realidade. E sempre era caçado nesse mundo novo. Toda vez que morria, no entanto, ele voltava a acordar em uma realidade diferente.

Com o tempo, Layla Miller - cujos poderes podiam trazer uma pessoa de volta à vida, porém sem sua alma - decidiu pagar o preço e trazer Madrox assim mesmo. O herói acabou ressuscitando - sem que Layla soubesse que isso também foi efeito de um Doutor Estranho de uma realidade alternativa ajudando-o a voltar ao seu corpo. Não foi bem revelado como o herói teria sobrevivido nessas viagens por terras alternativas, embora suspeite-se que sua morte, graças a um demônio, tenha sido importante para que isso acontecesse.

Depois da guerra dos Senhores do Inferno na Terra, quando o X-Factor foi oficialmente desmembrado, Jamie e Layla resolveram seguir uma vida pacata, morando em uma fazenda e na esperança de constituir uma família.

Contudo, após a explosão da Bomba Terrígena, o herói retornou até a Ilha Muir para observar os efeitos das Névoas Terrígenas em mutantes. Afetado pela substância, ele foi encontrado à beira da morte pelos X-Men, se tornando a primeira baixa mutante por exposição a terrígeno.

De maneira bem simplificada, os poderes de Madrox são resumidos como duplicação cinética. Isso significa que, ao sofrer impacto, ele pode gerar duplicatas genéticas que posteriormente podem ser reabsorvidas por ele. Essas duplicatas possuem personalidades próprias, e nem todas são benignas.

Através da absorção das duplicatas, Madrox pode aprender tudo que eles aprenderam, bem como pode regenerar ferimentos e coletar informações. Contudo, se uma duplicata sua morre, ele sente o impacto físico e emocional.

O personagem já foi bastante adaptado nos cinemas e nas animações. Ele aparece brevemente na série clássica dos X-Men, em X-Men: Evolution e em Wolverine e os X-Men.

Além disso, seu nome é visto numa tela de computador em X-Men 2 e o personagem aparece como um vilão, interpretado por Eric Dane em X-Men: O Confronto Final. Nos jogos, contudo, ele é sempre visto como personagem não-jogável.